เมื่อกลุ่มผู้เชื่อเก่าเข้าร่วมกับพวกกบฏในช่วงฤดูใบไม้ผลิปีค.ศ. 1682 เพื่อเรียกร้องให้ยกเลิกการปฏิรูปของนิคอน ซาเรฟนาโซฟียาทรงสูญเสียการควบคุมกลุ่มสเตลท์ซี ซึ่งนำโดยเจ้าชายอีวาน อันเดรเยวิช โควานสกี อันเป็นพันธมิตรหนึ่งเดียวของพระนาง หลังจากให้การช่วยเหลือซาเรฟนาโซฟฟียาในเดือนพฤษภาคม โควานสกีได้ใช้อิทธิพลของเขาต่อกองทัพ บีบบังคับให้พระนางออกไปจากเครมลินแห่งมอสโกและต้องทรงลี้ภัยไปยังโบสถ์ทรอตซี-เซอกีเยฟวา ลาฟรา กบฏสเตลท์ซีก่อการจลาจลอย่างบ้าคลั่ง หวังจะปลดซาเรฟนาโซฟียาออกจากตำแหน่งและให้โควานสกีขึ้นเป็นผู้สำเร็จราชการแผ่นดินแทน เพื่อให้พวกเขาได้รับการสัมปทานจากรัฐมากขึ้น ซาเรฟนาโซฟียาทรงรวบรวมทหารตระกูลชนชั้นสูงและทำการปราบปรามพวกกบฏโควานชินาด้วยความช่วยเหลือของฟยอดอร์ ชาโควีตี ผู้ได้เข้ามาแทนที่โควานสกีในการควบคุมกองทหารมอสโก ซาเรฟนาโซฟียาทำให้พวกฝ่ายต่อต้านต้องเงียบลงจนกว่าซาร์ปีเตอร์จะบรรลุนิติภาวะ โดยทรงสั่งประหารโควานสกีและหัวหน้ากบฏคนอื่นๆ[3]

ในช่วงครองอำนาจในฐานะผู้สำเร็จราชการเป็นระยะเวลา 7 ปี ซาเรฟนาโซฟียาทรงทำข้อเรียกร้องบางอย่างกับพวกโพซาด ซึ่งเป็นพวกนิคมที่ก่อตั้งรอบๆกำแพงเมือง พระนางทรงผ่อนปรนนโยบายที่ทำการกักขังเหล่าชาวนาที่หลบหนี สิ่งนี้สร้างความไม่พอใจในหมู่ขุนนางมาก พระนางยังทรงสนับสนุนกองทัพต่อไป ในด้านสถาปัตยกรรม พระนางทรงประทับใจในสถาปัตยกรรมแบบบารอก ซาเรฟนาโซฟียาจึงสนับสนึนการตั้งเขตของชาวต่างชาติ และทรงก่อตั้งวิทยาลัยสลาฟกรีกละติน อันเป็นสถาบันการเรียนรู้ระดับสูงแห่งแรกของรัสเซีย สิ่งสำคัญที่สุดในนโยบายต่างประเทศของพระนางนั้นดำเนินการโดยโกลิตซิน คือ การทำสนธิสัญญาสันติภาพถาวร ปีค.ศ. 1686กับโปแลนด์ สนธิสัญญาเนอร์ชินส์ในปีค.ศ. 1689 กับราชวงศ์ชิง และทำสงครามยุทธการไครเมียปี 1687 แล 1689 ต่อต้านจักรวรรดิออตโตมัน แม้ว่าหัวหอกจะเป็นเจ้าชายโกลิตซิน แต่การครองอำนาจของซาเรฟนาโซฟียาสามารถทำให้สนธิสัญญาฉบับแรกๆเป็นผลสำเร็จและมีความเติบโตและความก้าวหน้าภายในประเทศ แม้ว่าจะทรงประสบความสำเร็จ อิทธิพลของซาเรฟนาโซฟียาได้ส่งผลต่อพระเจ้าซาร์ปีเตอร์วัยเยาว์ อันเป็นส่วนสำคัญของประวัติศาสตร์การครองอำนาจของพระนาง นับตั้งแต่การลุกฮือที่มอสโก ค.ศ. 1682 มีส่วนทำให้พระเจ้าซาร์ปีเตอร์ไม่ทรงไว้วางพระทัยพวกขุนนางและจะส่งผลต่อรัชกาลของพระองค์ในคราวต่อมา